朱子宏 I-sir 兒科/遺傳專字第 63 號

在小兒內分泌與遺傳門診中，我們偶爾會遇到極度特殊的個案：小朋友（囡仔兄或囡仔姊）年紀輕輕就診斷為胰島素依賴型糖尿病（T1DM），但奇怪的是，才剛診斷不久，身軀其他部位——特別是眼睛的視力與辨色力——立刻開始快速衰退。

過去在台北榮總累積的個案經驗提醒我們：單純由糖尿病高血糖造成的微血管病變與神經病變，通常需要多年時間才會累積顯現；如果糖尿病與視神經問題幾乎接連出現，必須立刻警覺罕見的遺傳性神經退化疾病——Wolfram症候群第一型（Wolfram Syndrome 1, WS1）。

為什麼糖尿病會合併早期視神經病變？認識 Wolfram症候群

Wolfram症候群第一型（WS1，MIM 222300）是一種極為罕見的體染色體隱性神經退化疾病，最初由 Wolfram 與 Wagener 醫師於 1938 年報導。該疾病最顯著的臨床標籤是縮寫 DIDMOAD：

• DI：Diabetes Insipidus（尿崩症）
• DM：Diabetes Mellitus（糖尿病）
• OA：Optic Atrophy（視神經萎縮）
• D：Sensorineural Deafness（感音神經性耳聾）

DIDMOAD 四大核心症狀與臨床表現

在 WS1 的病程發展中，臨床表現多具有先後順序，且表現型態與常見的小兒慢性病有極大差別：

1. 非自體免疫型糖尿病 (DM)

糖尿病通常是 WS1 患童最初「夯起來（giâ–khí-lâi）」的症狀，平均診斷年齡約為 6 歲。

• 與一般第一型糖尿病 (T1D) 的鑑別：WS1 患者很少帶有胰島細胞的自體免疫抗體，極少發生糖尿病酮酸中毒 (DKA)，臨床蜜月期/緩解期較長，且每天所需的胰島素劑量通常比典型 T1D 小孩來得少。
• 容易發生低血糖：即便糖化血色素 (HbA1c) 數值通常低於 T1D，卻容易反覆出現低血糖情況。

2. 早發視神經萎縮 (OA)

視神經萎縮通常在生命的頭十年、15 歲之前就會表現。

• 早期跡象：小朋友會抱怨中心視力模糊、辨色能力下降。
• 視網膜特性：這是原發性的視神經萎縮，眼底檢查常會看到視神經盤蒼白，而非一般長期高血糖所致的微血管性視網膜病變。

3. 尿崩症 (DI) 與感音神經性聽力障礙 (D)

• 尿崩症：約有 70% 的 WS1 小孩會在中學或成年期出現中樞性尿崩症，常表現為極度口渴與嚴重夜尿。
• 聽力障礙：多數患者會經歷感音神經性聽損，且是以「高頻聲音」的聽力流失為起始表現。

WS1 的遺傳學與致病機制：是內質網疾病還是粒線體疾病？

多數家長會感到疑惑：為什麼一個基因會造成這麼多系統同時失控？

  [ WFS1 基因突變 ]
         │
         ▼
 內質網 (ER) 蛋白質折疊失敗 → 引起長期嚴重的【內質網壓力 (ER Stress)】
         │
         ├──► 胰島素分泌中斷、β 細胞凋亡 → 糖尿病
         │
         └──► 鈣離子傳遞橋樑斷裂 (MAMs 受損) → 【粒線體動態與能量代謝障礙】
                   │
                   ▼
         神經細胞凋亡 → 視神經萎縮、聽障、腦幹萎縮

WFS1 基因與內質網壓力 (ER Stress)

WS1 的基因根源位於第四對染色體 (4p16) 上的 WFS1 基因，它負責轉譯出一種存在於細胞內質網膜上的跨膜醣蛋白——Wolframin。

1. 未折疊蛋白反應 (UPR) 與細胞凋亡

Wolframin 蛋白質的核心功能，是協助細胞內質網維繫健康的鈣離子平衡與蛋白質修飾。當 WFS1 發生突變，錯誤折疊的蛋白質會在內質網大量堆積，觸發 未折疊蛋白反應（Unfolded Protein Response, UPR）。若壓力長期無法解除，細胞就會啟動自毀機制（凋亡），特別是耗能極高、極度敏感的胰臟 β 細胞與神經元。

2. WFS1 在胰島素生物合成中的角色

在正常的血糖變化情況下，WFS1 扮演著減壓與協調者；當它欠缺時，內質網壓力感應器（如 ATF6、IRE1）會過度激化，直接干擾胰島素的製造與釋放。

臨床診斷：如何與「粒線體疾病」及其他症候群鑑別診斷？

由於 WS1 小孩同時出現視神經萎縮、聽力缺失與糖尿病，在基因檢測普及前，常常被誤認或混淆為「傳統粒線體代謝疾病」。我們必須透過精細的機轉觀察與症狀對比來鑑別。

WS1 與典型粒線體疾病的關聯與差異

1. 內質網與粒線體的接觸點 (MAMs)

最新醫學文獻明確指出，WS1 其實是一種「內質網引發的粒線體病態 (Mitochondrial phenotype)」。

• 正常情況下，Wolframin 會把 NCS1 蛋白和 IP3R 通路結合在「內質網—粒線體接觸區（MAMs）」，穩定地將 Ca2+ 傳輸給粒線體用來發電。
• 在 WS1 小孩體內，這座橋樑被破壞，粒線體缺乏必要的鈣離子刺激，呼吸鏈酶複合體下降，甚至出現異常的糖解作用表現[cite: 1]。

2. 與母系遺傳粒線體疾病 (如 MELAS, MIDD) 的對比

• 遺傳模式：WS1 為體染色體隱性遺傳（由雙親各帶一個壞基因傳給小朋友）[cite: 1]；典型粒線體病通常呈母系遺傳。
• 臨床標誌：典型粒線體疾病常合併高乳酸血症、中風樣發作或肌肉病變；WS1 則以「嚴重的早期視神經萎縮 + 非自體免疫型 DM」為最強鑑別準則[cite: 1, 2]。

如何鑑別 Wolfram 症候群第一型 (WS1) 與第二型 (WS2)？

除了一般粒線體疾病，醫學上也發現了另一個以 CISD2 基因突變為主的「Wolfram 症候群第二型（WS2）」。兩者的比較如下表：

鑑別特徵 / 疾病	Wolfram 症候群第一型 (WS1)	Wolfram 症候群第二型 (WS2)
突變基因	WFS1 (染色體 4p16)	CISD2 (染色體 4q22-q23)
主要定位蛋白	Wolframin（內質網跨膜蛋白）	ERIS（內質網-粒線體相關鋅指蛋白）
出血與血小板問題	無此特徵	高達 90% 有腸胃道潰瘍、黏膜出血、血小板異常
視神經病變表現	嚴重的視神經萎縮 (Optic Atrophy)，失明率高	多屬於「視神經病變 (Optic Neuropathy)」，進程較緩、較輕微
感音神經性聽損	廣泛且常見（高頻開始）	常見，以高頻損害為主

臨床醫師的叮嚀與照護改進策略

面對 Wolfram 症候群這類神經代謝綜合症，目前雖還在積極研發針對化學分子伴侶（Chemical Chaperones 如 TUDCA、AMX0035）與鈣離子穩定劑（如 Dantrolene、Ibudilast）等新興治療但「及早確認基因診斷、跨科別團隊合作」是改進小朋友醫療與生活品質的唯一法則。

1. 勿把眼睛症狀誤當作 DM 退化：一旦發現早發性糖尿病合併視力異常，務必尋求小兒內分泌及醫學遺傳科進行 WFS1 與 CISD2 定序檢測。
2. 定期追蹤四大防線：每半年至一年必須安排眼科視野與 OCT 檢查、聽力測驗、尿液濃縮測試與神經學諮詢。
3. 語言與家庭衛教支援：醫療團隊除了解說疾病，更應給予家長充裕且能理解的本土語文衛教資源。

💡 【I-sir 臺灣國家語言小教室：發作】

在醫學與日常問診中，形容身體病痛或特殊病徵「發作」，我們在臺灣不同本土語言中的生動形容是：

• 台灣華語：發作
• 台灣台語：夯起來（台羅拼音：giâ--khí-lâi）
• 客語海陸腔：擎起來（海陸拼音：kia hiˊ loi）

如果對孩童生長發育、遺傳基因解碼有任何想要探究的問題，歡迎於門診與追求真相的朱子宏醫師深入交流！

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