隱藏二十年的謎團：從早產兒到全外顯子基因定序偽副甲狀腺低下症
來分享朱子宏醫師上週三 (6 月 24 日) 在景福館聽到的案例。
這個孩子當初是因為早產（33週出生）伴隨許多併發症而開始在醫院追蹤。他在兩歲多時被發現有發展遲緩、語言和動作落後，甚至有一些自閉和過動（ADHD）的特質。大約在三歲時，醫療團隊發現他有「原發性甲狀腺功能低下」的問題，於是開始補充甲狀腺素。
隨著他漸漸長大，又出現了其他難解的狀況：五六歲開始嚴重蛀牙，多顆恆牙萌發困難，最後不得不在九歲時全身麻醉拔牙。同時，他的身高一直落在生長曲線的低標（小於第三百分位），但骨齡卻反常地超前癒合。九歲時的抽血檢查，赫然發現他有「低血鈣、高血磷」，而且副甲狀腺素（PTH）異常飆高。
這其實是一個典型的「副甲狀腺素阻抗（PTH resistance）」表現 。當時醫師就高度懷疑他是「假性副甲狀腺機能低下症（Pseudohypoparathyroidism, PHP）」。直到最近，透過次世代基因定序中的全外顯子定序（WES），終於以基因定序偽副甲狀腺的關鍵基因：證實了我們多年的猜想：他的 GNAS 基因發生了突變 。
為什麼荷爾蒙都在，身體卻「讀不懂」？深入了解Pseudohypoparathyroidism PHP1a 的致病機制
要理解這個複雜的疾病，我們必須深入細胞微觀的世界。
GNAS 基因與 Gsα 蛋白的傳訊危機
副甲狀腺素（PTH）、促甲狀腺素（TSH）等荷爾蒙，就像是身體派出的「信差」。當信差到達細胞表面時，需要透過一個叫做 Gsα（G-stimulatory subunit）的蛋白質來幫忙把信件內容傳遞進細胞內，產生環磷酸腺苷（cAMP），進而引發後續的生理反應 。
在 PHP1a 的患者身上，位在第 20 對染色體上的 GNAS 基因發生了突變，導致 Gsα 蛋白失去功能 。這就好比厝內「門鈴壞了」，雖然門外有郵差排甲「實捅捅」（例如抽血看到異常升高的 PTH），但細胞內部根本聽不到，這就是所謂的「荷爾蒙阻抗（Hormone resistance）」。
奇妙的「基因印記（Genomic Imprinting）」
您可能會問：如果 Gsα 壞了，為什麼不是全身細胞都當機？這就要歸功於神奇的「基因印記」 。
在我們的大多數組織（例如骨骼）中，來自爸爸和媽媽的 GNAS 基因都會表現。只要其中一個壞了，大約還剩 50% 的功能，這會導致 Albright 遺傳性骨性營養不良症（AHO）的特殊骨骼外觀 。
(a) 患者全身照片： 顯示一名身材矮小、肥胖、凸出的腹部和圓形面容的幼兒。眼睛被黑色長條遮住以保護隱私。
(b) 左手近攝照片： 顯示手指明顯變短（短指症），手掌寬。
(c) 雙腳近攝照片： 顯示腳趾異常短（短趾症）。
(d) 手部 X 光照片： 顯示骨骼異常，包括短指症，尤其是第四和第五掌骨顯著縮短，這是 AHO 的典型放射學特徵（Archibald 徵）。
為什麼只有特定器官受影響？
人體在某些特定器官——例如「腎臟的近曲小管」、「甲狀腺」、「腦下垂體」和「性腺」，大自然設定「只表現來自媽媽的 GNAS 基因」（父系的基因「恬去」tiām–khìr 囉） 。因此，如果囡仔兄或囡仔姊遺傳了來自媽媽的突變基因，在這些器官中，Gsα 的功能就會直接歸零，引發嚴重的甲狀腺低下和低血鈣，這完美解釋了為什麼這個個案從早期就有甲狀腺問題，後來又出現血鈣失衡 。
臨床表徵的多重打擊：身高、體重與骨骼的連鎖反應
PHP1a 是一個全身性的內分泌疾病，它對小朋友的影響是多方面的：
為什麼會長不高？生長板的提早「關門」
這些孩子常常身材矮小，原因有兩個：第一，由於缺乏 Gsα，會導致細胞對「副甲狀腺素相關蛋白（PTHrP）」產生阻抗，這會促使生長板的軟骨細胞過早分化並肥大，導致生長板「提早癒合」 。第二，他們也常合併生長激素釋放激素（GHRH）的阻抗，導致生長激素分泌不足 。這也是為什麼有些小朋友在接受生長激素治療後，身高與 BMI 能獲得改善的原因 。
肥胖與胰島素阻抗的雙重困境
許多 PHP1a 的孩子在嬰幼兒時期就會出現過度肥胖 。研究指出，這可能與下視丘的「黑素皮質素（Melanocortin）傳導路徑」受損有關，導致大腦無法調節能量平衡和食慾，孩子常常缺乏飽足感，進而引發嚴重的肥胖及胰島素阻抗 。
牙齒病變與異常鈣化
因為長期的低血鈣與高血磷，加上副甲狀腺素過高，鈣質無法正常留在該留的地方，反而會沉積在皮下組織等軟組織中 。這也會影響牙齒的琺瑯質發育，造成容易蛀牙、牙齒萌發困難。
特殊表徵：什麼是「第四掌骨徵（Metacarpal sign）」？
罹患此症的小朋友，外觀上常有圓臉、寬胸、短頸等 Albright 遺傳性骨性營養不良症（AHO）的特徵 。其中一個非常關鍵的線索，就是他們的第四、第五根手指特別短 。
教您怎麼看「Knuckle sign（握拳凹陷徵）」
在這裡順便教大家一個臨床上很有用的理學檢查。當小朋友把手握拳時，正常的指關節會凸起，但這類孩子的第四指關節反而會凹下去，形成一個小坑，這就是所謂的「Knuckle sign」，原因是第四掌骨太短了 。
如果您看 X 光片，可以畫一條線連接著第三與第五掌骨的頂端。正常的第四掌骨會穿過或超過這條線，但如果有 Metacarpal sign（掌骨徵），第四掌骨的頂端就會明顯低於這條紅線！
基因定序的進步，帶來精準醫療的曙光
過去要診斷這樣的疾病非常困難；現在拜基因定序技術進步之賜，我們能夠更早期、更精準地揪出病因。
針對這類小朋友，目前的治療主要是補充活性維生素 D（Calcitriol）或加鈣片來穩定血鈣 ，並適時補充缺乏的甲狀腺素 。最重要的是，身為追求真相的兒科遺傳代謝科醫師，我們不僅看「病」，更看「人」；透過定期的追蹤與跨科別的合作，加上飲食與運動的生活型態調整 ，我們希望能陪伴這些家庭，讓囡仔兄、囡仔姊在成長的路上走得更安穩。
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