最近學弟在臨床上接觸到一例因 STX16 基因缺失導致的「偽副甲狀腺機能低下症 1b 型」案例。許多家長對於這個疾病感到十分「生份」(tshinn-hūn 台語的陌生)，也常常好奇不同分型之間究竟有什麼差別。今天 T探求真相的朱子宏醫師就來為大家詳細開拆 PHP 的分型特徵，以及基因是如何影響我們內分泌系統的。
什麼是偽副甲狀腺機能低下症 (PHP)？
偽副甲狀腺機能低下症（Pseudohypoparathyroidism, 簡稱 PHP）是一群罕見的遺傳性內分泌疾病。這些小朋友的副甲狀腺明明有分泌賀爾蒙（PTH），但身體的器官（例如腎臟、骨骼）卻像「已讀不回」一樣，對這些賀爾蒙產生了抗性，進而導致低血鈣與高血磷的症狀。
從外觀分辨偽副甲狀腺低下1a與1b分型
雖然都是 PHP，但根據基因表現的不同，外觀上會有極大的差異。
PHP 1a 型的典型特徵 (AHO)
1a 型的患者通常會伴隨「Albright 遺傳性骨性營養不良症 (AHO)」的典型外觀。根據華人族群的臨床研究統計，這類患者的特徵十分鮮明：
- 圓面容與短指症： 發生率高達 100%。
- 身材矮小： 約有 70% 的患者身高會受到明顯影響。
- 異位性骨化： 約有 40% 的患者會在皮下軟組織出現不正常的鈣化硬塊。 此外，1a 型通常還會合併多種荷爾蒙抗性，例如高達 90% 的患者會有促甲狀腺素 (TSH) 抗性。
PHP 1b 型的非典型特徵
相較之下，1b 型（包含 STX16 基因缺失引起的家族性 1b 型）的患者，通常沒有傳統典型的 AHO 外觀。不過，這並不代表完全沒有蛛絲馬跡：
- 研究指出，1b 型患者中仍有約 60.6% 會有圓臉，21.3% 有身材矮小的情況。
- 主要症狀多半是因為低血鈣引起的肌肉無力、麻木或抽筋。
基因造成內分泌異常的原理
為什麼同樣是基因問題，會導致器官對荷爾蒙「已讀不回」呢？這要從 GNAS 基因與其編碼的蛋白質說起。
GNAS 基因與 Gsα 蛋白的關鍵角色
我們體內的賀爾蒙（如 PTH）要發揮作用，需要透過細胞膜上的接收器，並啟動內部的傳令兵來傳遞訊號。GNAS 基因負責編碼一種名為 Gsα (刺激性 G 蛋白 α 次單位) 的重要傳令兵。當 Gsα 缺乏或功能異常時，細胞就無法順利產生 cAMP 這個第二傳訊者，導致賀爾蒙的訊號被迫中斷。
父母源的印記效應 (Imprinting)
GNAS 基因是一個非常特別的「印記基因」。在我們人體大多數的組織中，來自父親和母親的 GNAS 基因都會同時表現。但是，在某些特定的組織（例如腎臟的近端腎小管、甲狀腺），來自父親的對偶基因會被自然「沉默」，只有來自母親的基因在工作。
如果母親遺傳下來的 GNAS 基因發生了突變（失去功能），那麼在腎臟這些只靠母系基因運作的器官裡，就會完全缺乏 Gsα 蛋白，進而引發 PHP 1a 型的全面性荷爾蒙抗性。
STX16 基因缺失如何引發 PHP 1b？
STX16 是一個位在 GNAS 基因附近（距離約 25 萬個鹼基對）的基因。它就像是管理 GNAS 基因表現的「開關調控區」。
當來自母親的 STX16 基因發生缺失（例如常見的 3-kb 缺失）時，會導致 GNAS 基因上一個叫做 A/B 區域的甲基化標記消失 (Loss of methylation)。這個甲基化標記一旦不見，就會擾亂 Gsα 的正常製造流程，導致近端腎小管中的 Gsα 表現量大幅下降，最終產生對副甲狀腺素 (PTH) 的抗性，這就是 PHP 1b 型的發病原理。
醫學的進步讓我們能透過分子層級的基因檢測，給予這些小朋友更精確的診斷。及早介入治療，維持血鈣穩定，就能大大改進孩子們的生活品質！
發表迴響