新生兒篩檢是守護小朋友健康的重要防線。近幾年，溶小體儲積症 (Lysosomal Storage Disorders, LSDs) 的篩檢越來越普及。今天朱醫師要藉由義大利托斯卡尼地區的一份 10 年大型回顧文獻，來跟各位聊聊篩檢過程中，小兒遺傳科醫師最常遇到、也最令人傷腦筋的狀況：「假性缺乏」(Pseudodeficiency)。
什麼是溶小體儲積症 (LSDs)？
溶小體就像是細胞內的「資源回收場」，裡面有很多專門的酵素負責分解大分子。如果這些酵素缺乏或不工作，細胞內就會堆積垃圾，導致各種器官受損。常見的疾病包含：
第一階段 (2014年11月 – 2018年8月)：
技術： 線上捕獲與清理的液相層析串聯質譜儀 (online trapping-and-cleanup LC-MS/MS)。
說明： 這是先導計畫初期的檢驗方式，圖左下方顯示了這台儀器跑出來的質譜分析圖。
第二階段 (2018年8月 – 2022年2月)：
技術： 流動注射分析串聯質譜儀 (Flow Injection Analysis, FIA-MS/MS)。
說明： 為了應付龐大的篩檢量，實驗室開始使用 Perkin Elmer 公司的 NeoLSD 試劑盒，讓流程更有效率。
第三階段 (2022年2月 – 2024年6月)：
技術： 數位微流控螢光分析 (Digital Microfluidic – Fluorimetry)。
說明： 引進了 BAEBIES 公司的 SEEKER 系統，利用微小晶片（Microfluidic Chip）與特定的人工受質（如圖中標示的 4-MU）來測量酵素的螢光反應。
第四階段 (2024年7月 – 至今)：
技術： 回歸使用流動注射分析串聯質譜儀 (FIA-MS/MS)。
說明： 改用 Revvity 公司的 NeoLSD 試劑盒。研究團隊指出，之所以繞了一圈又回到質譜儀 (MS/MS)，是因為質譜儀具備更大的分析多功能性（Analytical versatility），可以在同一平台上執行第一線的酵素檢測與第二線的生物標記檢測，且這也是全球新生兒篩檢最廣泛採用的平台。
篩檢的挑戰：令人「著觸」的新生兒篩檢偽陽性
在我們小兒科與遺傳代謝科的新生兒篩檢中（例如檢測龐貝氏症、法布瑞氏症等溶酶體儲積症），實驗室非常常使用含有 4-MU 的化合物來當作「人工受質」。
當小朋友體內的特定酵素去分解這個人工受質時，4-MU 就會被分離出來並發散出螢光。實驗室的檢驗儀器只要去測量這個螢光的強度，就能推算酵素勤不勤奮、活性高不高囉！因此，它在我們早期揪出罕見疾病的過程中扮演了非常關鍵的信號角色。
雖然新生兒篩檢現在很普及，但偶爾也會遇到令人傷腦筋的狀況。在義大利這份針對超過 23萬名新生兒的篩檢報告中發現，有極高比例的異常報告其實是「偽陽性」。以黏多醣第一型為例，單靠第一階段酵素檢測的陽性預測值 (PPV) 竟然是 0%！這意味著初檢異常的小朋友，幾乎都是假性缺乏或未定變異。
為什麼會出現假性缺乏Pseudodeficiency？
「假性缺乏」是指小朋友的基因帶有某種特定變異，導致他們在試管檢驗中的酵素活性看起來很低，但在人體內，這些酵素卻能夠正常運作，不會造成廢物堆積，小朋友其實是完全健康的！
這跟實驗室的檢驗方法大有關係：
- 認識 4-MU 檢測：實驗室為了快速且大量地檢驗，會使用一種叫做 4-MU (4-Methylumbelliferyl) 的螢光人工受質來測試酵素活性。
- 酵素的偏好問題：某些假性缺乏的基因變異，會讓酵素對這個「人工的」4-MU 受質不感興趣，所以測出來的活性很低。但是，當這個酵素在人體內遇到「真正的」天然受質時，它的分解能力可是嚇嚇叫的！
台灣的現況：多族群帶來的基因多樣性
義大利托斯卡尼地區有高達 18% 的非義大利裔新生兒，多族群的融合也讓他們觀察到極高的假性缺乏比例。在台灣，不管是台北榮總或是台大醫院的新生兒篩檢中心，也都經常遇到類似的狀況。特別是亞洲族群在龐貝氏症上有特定的假性缺乏基因型；而黏多醣第一型也常見特定族群的偽陽性干擾。
為了解決這個問題，醫學界不斷在改進檢驗流程，例如導入第二階段的生物標記檢測（例如檢驗體內的黏多醣 GAGs 濃度），來大幅剔除偽陽性，提供更精準的臨床回饋。
朱醫師的語言小教室
在醫學說明的最後，我們來學學有趣的臺灣國家語言！
台語文教學：著觸
- 著觸 (tio̍h-tak)：表示遇到挫折、踢到鐵板的意思。
台日大辭典有講：(1)腳踢到東西。 (2)失敗，跌倒。
(1)跤著觸；馬四跤有時會著觸＝意思：勢力、財產和權勢有時也會靠不住。 (2)人閣較𠢕,有時仔也會著觸。
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