- 會議名稱：輝瑞 Pfizer「Long-Acting GH in Practice: Evidence, Monitoring and Personalized Treatment Decisions」
- 會議地點：台北萬豪
- 演講主講人：彰化基督教醫院 兒童內分泌科 吳怡磊醫師
- 筆記整理／與會醫師：朱子宏醫師（小兒科／遺傳代謝科專科醫師，追求真相）
在兒童成長發育門診中，許多爸爸媽媽與小朋友面對傳統生長激素「一年要打 365 針」的日常，心裡總是有不少壓力。隨著每週施打一次的長效型生長激素 Somatrogon 問世 (2021 年美國通過、2023 年台灣食藥署通過) ，臨床上大家最關心的問題莫過於：「一禮拜打一針，長高效果跟每天打一樣好嗎？長期下來安不安全？骨齡會不會跑太快？」
今天在台北萬豪聽了彰基兒童內分泌科吳怡磊醫師非常精闢的演講，我先「說多謝」(serh to-siā) ，結合最新發表的國際臨床數據與真實世界經驗，我為大家整理出 5 大核心的深度解析。
一、輝瑞Somatrogon 日本 Phase 3 及 4 年開放標籤擴充期（OLE）研究：長效 vs. 每日製劑之長期療效與安全性
1. 研究設計與兩組背景之高度臨床一致性
(1) 研究背景與設計架構
本研究 (PMID: 41183961) 針對日本小兒生長激素缺乏症（GHD）的小朋友，評估每週一次長效型 Somatrogon（0.66 mg/kg/week）對比每日型 Somatropin（0.175 mg/kg/week）長達 4 年（1 年主試驗加上 3 年 OLE 開放標籤擴充期）的療效與安全性。
(2) 高留存率與分組方式
主試驗完成後，共有 42 名患者進入 OLE 階段，且高達 95.2%（40/42 名）的小朋友完成長達 3 年的延伸試驗。研究分為兩組：
- 連續組（Continuous Somatrogon, n=22）：從頭至尾 4 年均使用每週一次的 Somatrogon。
- 轉換組（Switch, n=20）：前 12 個月使用每日型 Somatropin，第 13 個月起轉換為每週一次的 Somatrogon。
(3) OLE 基準線高度匹配
兩組小朋友平均年齡分別為 6.38 歲與 7.96 歲，骨齡與實際年齡比值（BA/CA）均為 0.80，且 100% 均處於 Tanner I 青春期前階段，兩組在骨骼成熟度與發育狀態上具備客觀評估的一致基礎。
2. 身高增長與追趕生長趨勢（HV & Height SDS）
(1) 第一年強勁追趕效果
主試驗第 1 年結束時，Somatrogon 連續組之年化身高速度（HV）達 9.78 cm/year，顯著優於每日型 Somatropin 組之 7.70 cm/year。
(2) 延伸期自然趨緩現象（Waning Effect）
在 OLE 延伸期（24 至 48 個月），兩組年化身高速率均呈現自然的「效應遞減」現象，維持在 7.1 至 7.9 cm/year（至第 48 個月分別為 6.6 與 7.8 cm/year），此趨勢完全符合生長激素治療的生理性成長曲線。
(3) 4 年 Height SDS 累積獲得
經過 4 年治療，身高標準差分數（Height SDS）較主試驗基準線顯著提升，連續組累積增加 +1.56 SD，轉換組累積增加 +1.44 SD，證實無論是持續使用或由每日製劑轉換，小朋友均能獲得穩定且顯著的身高追趕。
3. 骨齡安全性與 IGF-1 SDS 動態調控
(1) 骨齡無過度超前
4 年治療期間，兩組骨齡成熟度（BA/CA 比值）穩定維持在約 1.0 左右（第 4 年連續組為 1.02，轉換組為 1.09），未發現骨齡異常過度推進或生長板提前癒合現象，不會犧牲患童的最終成人身高潛力。
(2) IGF-1 監測與劑量微調
轉換組在換用 Somatrogon 後第 1 個月，IGF-1 SDS 迅速提升（中位數由 -0.9 升至 1.3）並維持在安全區間。整個 OLE 期間，約有 31.0%（13/42 名）的患者因連續兩次檢測 IGF-1 SDS > +2 而下調劑量，提醒我們門診需定期抽血監測 IGF-1 以確保長期安全性。
4. 長期耐受性、不良事件與抗藥體抗體（ADA）
(1) 高耐受性與安全性表現
研究中有 95.2% 患者通報治療期間出現的不良事件（TEAEs），但絕大多數為輕至中度，且無任何小朋友因不良事件或藥物相關副作用退場或停藥。嚴重不良事件（SAEs）發生率極低（4.8%，如腸胃炎、支氣管炎等）且經評估均與藥物無關。
(2) 局部注射部位疼痛之處理
最常見的藥物相關不良事件為注射部位疼痛（連續組 59.1% vs. 轉換組 70.0%），轉換組初期感受較為明顯，但經由注射技巧指導後均可獲得緩解，並未影響臨床配合度。
(3) ADA 抗體不影響臨床療效
儘管有 74.0% 的患者檢測出抗藥體抗體（ADA）陽性，但全數均無中和抗體（Non-neutralizing），且 ADA 陽性與陰性組別在身高速率、Height SDS 改進幅度及安全性上毫無統計差異。
二、輝瑞Somatrogon Phase 2 OLE 延伸試驗至第 9 年：邁向正常身高的長期追蹤數據
1. 9 年長期追蹤族群演變與留存率
(1) 長期留存狀態分析
國際 Phase 2 OLE 研究追蹤長達 9 年，起始納入 53 名患童，延伸期第 1 年有 48 名，至第 8 年留存 26 名，第 9 年共有 21 名完成長達 9 年的完整試驗。人數減少主因是已經達到理想成人身高或個人因素退出，無人因嚴重不良反應退出。
(2) 患者世代特徵演變
- 基準線：平均年齡 6.0 歲，100% 為 Tanner I 青春期前，平均 Height SDS 為 -4.0（極度矮小）。
- 延伸期第 5 年：平均年齡 11.3 歲，有 32.5% 的小朋友開始進入青春期（Tanner II/III）。
- 延伸期第 8 年：骨齡與實際年齡推進比例保持穩定（差距 < 0.1），患童身高已接近最終成人身高。
2. 身高追趕與長期維持成效
(1) 強勁追趕期（Catch-up Phase）
主試驗第 1 年，年化身高速度高達 11.27 cm/year；延伸期第 1 年仍高達 7.99 cm/year。
(2) 穩定維持期（Maintenance Phase）
延伸期第 2 至第 8 年，身高速率持續維持在 5.31 至 7.64 cm/year（第 8 年仍保持 6.05 cm/year）。
(3) Height SDS 翻轉達到正常水準
Height SDS 從基準線極度矮小的 -3.98 SD，一路追趕改進至第 9 年的 -0.19 SD（8 年間累積增加高達 +3.79 SD），讓這群囡仔兄、囡仔姊的身高順利達到與正常同齡同性別小朋友一致的水準。
3. 長期安全性與青春期 IGF-1 動態變化
(1) 不良事件隨時間遞減
不良事件通報率從延伸期第 1 年的 52.1% 隨時間降至第 9 年的 23.8%，95% 以上均為輕微呼吸道感染等兒科門診常見事件。
(2) 青春期 IGF-1 動態上升與代謝穩定
至第 6 年時，高達 34.3% 患者出現 IGF-1 SDS 暫時性 > +2，主因是進入青春期後瘦肉組織（Lean body mass）增加帶來的生理效應，經劑量微調後均維持安全。全程未發現中和抗體，各項代謝指標（血糖、HbA1c、甲狀腺功能、血脂）均處於正常範圍。
三、輝瑞somatrogon: 希臘真實世界研究（Greece Real-world Study）：真實臨床情境與早期 BMI 動態
1. 臨床真實世界背景與研究對象特徵
(1) 研究設計與對象
希臘真實世界研究 (PMID: 42308661) 納入 30 名 GHD 患者（15 名每週施打 Somatrogon vs. 15 名每日施打 Somatropin），追蹤達 18 個月。
(2) 高度符合真實門診特徵
這群小朋友平均年齡較大（Weekly 組 12.41 歲 vs. Daily 組 11.99 歲），且高達 53.33% 於開始治療時已進入青春期；兩組在起始身高 Z-score（-1.99 vs. -2.00）及生長激素刺激測試峰值（7.55 vs. 7.75 ng/mL）上呈現高度匹配。
2. 身高改進幅度與 Phase 3 臨床試驗之比較解析
(1) 12 個月真實世界療效
Weekly 組 Height Z-score 從 -1.99 改進至 -1.42（增加 +0.57 SD），展現良好的成長回饋。
(2) 與 Global Phase 3 試驗（+0.92 SD）之落差原因探討
看到數字落差免「疑狐（ngi fu，海陸客語：懷疑）」！今天研討會這張簡報直接點出真實門診的 2 大關鍵變數：
1️⃣ 行政與給付延遲（Administrative Delay）： 臨床試驗是確診馬上打滿 12 個月；但真實門診從確診、送審核准到真正領藥打針，平均延遲約 2 個月！等於第一年實際只打了 10 個月，有效暴露時間變短了。
2️⃣ 人口結構差異（Demographic Shift）： Phase 3 試驗 100% 都是「青春期前」小幼童；但真實門診研究裡有高達 53% 已經進入青春期（平均 12 歲以上），大小孩與幼童的生長曲線計算基準本來就不一樣！
- 行政與給付延遲（Administrative Delay）：在日常臨床實務中，從確診到實際保險核准用藥平均延遲約 2 個月，導致第一年有效生長激素暴露時間縮短。
- 人口結構差異（Demographic Shift）：Phase 3 臨床試驗全數為青春期前幼童，而真實世界研究包含高達 53% 已進入青春期的大小孩，影響了首年的生長反應表現。
3. 關鍵「黃金 6 個月」代謝與 BMI 動態變化
(1) 早期 BMI Z-score 上升現象
治療前 6 個月，Weekly 組 BMI Z-score 呈現顯著正向上升（Δ +0.42, p=0.046），而 Daily 組呈現輕微下降（Δ -0.19）；體重 Z-score 亦上升 Δ +0.64。
(2) 生理機制深度解析
吳怡磊醫師特別說明，每週施打帶來的藥物動力學波動與生理性追趕生長（Catch-up Growth），會暫時改變體內的脂解與合成代謝訊號。這屬於正常的「機制性生理反應」，並非藥物毒性或不良事件，6 個月後便會趨於平穩，臨床醫師與家長無需過度擔憂或盲目停藥。
四、義大利 2 年真實世界研究（Italy Real-world Study）：處方驅動力與客製化劑量策略
1. 轉向每週治療之臨床驅動力（Naïve vs. Switch）
(1) 研究規模與分組
義大利單一醫學中心（IRCCS Burlo Garofolo, PMID: 41685229）納入 40 名 GHD 患童（20 名 Naïve 初次治療、20 名 Switch 轉換治療），追蹤長達 24 個月。
(2) 兩組處方決策焦點差異
- 初次治療組（Naïve）：著重於「主動改良生活品質」，主要動機為簡化管理流程與配合家庭生活型態需求（43%，如跨家庭照顧、經常外出旅行）、多重用藥負擔（29%）、針頭恐懼（29%）。
- 轉換治療組（Switch）：著重於「挽救低落的治療配合度」，主要動機為多重治療負擔（30%）、每日打針配合度極差（25%）、針頭恐懼（15%）及行為抗拒問題（10%，如每日睡前施打引發嚴重親子衝突、哭鬧與失眠）。
2. Naïve 與 Switch 族群之真實生長軌跡分流
(1) Naïve 初次治療組（爆發型追趕）
前 6 個月展現強勁追趕生長，Height SDS 顯著增加 +0.19 SD，12 個月增加 +0.37 SD，至 18 個月累積增加達 +0.81 SD（24 個月達 +1.24 SD），同時 IGF-1 SDS 顯著提升（6 個月 Δ +2.36 SD）。
(2) Switch 轉換治療組（平穩維持型）
從每日針轉至每週針後，前 6 個月 Height SDS 增加 +0.17 SD（甚至略高於轉換前 6 個月打每日針的 +0.15 SD），隨後維持平穩的生長軌跡與穩定的 IGF-1 濃度，完全沒有出現生長減速，證明轉換為週劑型成功克服了過往每日漏針的瓶頸。
3. 預測生長反應之關鍵因子與門診法則
(1) 多變項預測模型分析
研究中的 6 個月預測模型（解釋力 R² = 40.1%）與 12 個月預測模型（解釋力 R² = 57.0%）均顯示：「骨齡與實際年齡的差距（BA-CA Delay）」是影響生長反應最關鍵的預測因子（p=0.043）。
(2) 門診實戰評估法則
骨齡落後實際年齡越多的小朋友，其骨骼成熟度較為延遲，代表擁有更大的「短期生長潛力（Short-term growth potential）」，這項指標可作為我們在門診下處方與預估成效時的重要依據。
4. 特殊與複雜族群之客製化劑量策略（Custom Dosing）
(1) 常規標準起始劑量
90% 的一般 GHD 小朋友採用標準起始劑量 0.66 mg/kg/week。
(2) 特殊與複雜族群原則：「低劑量起始，動態監測上調」
- 全垂體功能低下（CPHD／顱咽管瘤術後）：以較低劑量 0.45 mg/kg/week 起始，首年即展現極佳生長回饋，且 IGF-1 完美維持在正常範圍內。
- 兒童癌症倖存者（如神經母細胞瘤經全身放射治療）：初期因監測到 IGF-1 超過 +2 SDS，主動將劑量調降至 0.54 mg/kg/week（另一名先天性 CPHD 調降至 0.37 mg/kg/week），成功兼顧長高療效與高標準的安全性。
- 慢性腎功能不全（CRI Stage III 合併 GHD）：考量多重用藥與共病，以極低劑量 0.33 mg/kg/week 保守起始，在 18 個月隨訪內逐步調升至 0.51 mg/kg/week，期間無任何不良反應。
五、專家觀點與臨床實務總結（Takeaway Messages）
1. 長效與每日製劑同等有效，配合度是長高成功的關鍵
(1) 大幅減輕打針負擔與心理壓力
輝瑞Somatrogon 週劑型在 4 年至 9 年的長期追蹤數據中，展現出與每日製劑相當甚至更優異的身高追趕效果。把打針次數從一年 365 次大幅減少到 52 次，能顯著改進小朋友與家庭的生活品質，讓睡前時光不再充滿眼淚與拉扯。
2. 門診醫病溝通與家長預期管理
(1) 區分初次治療與轉換治療的期待值
- 面對 Naïve 初次治療的小朋友：我們可以向家長說明前期的爆發性追趕生長（Catch-up）階段。
- 面對 Switch 轉換治療的小朋友：溝通重點在於「平穩維持成長速率、挽救打針配合度」，預先讓爸爸媽媽了解轉換後屬於穩定接軌，避免家屬因為沒看到身高突然暴增而產生不必要的焦慮。
3. 安全監測與個體化給藥黃金法則
(1) 定期追蹤 IGF-1 SDS 與注射第 4 天抽血原則
由於長效型製劑的藥物動力學特性，建議於施打後第 4 天抽血評估平均 IGF-1 濃度。臨床上約有 13% 至 35% 的小朋友在治療過程中會因為 IGF-1 SDS 連續高於 +2 SD 需要進行劑量微調，定期抽血監測是保障安全的基石。
(2) 正確看待前 6 個月的生理性 BMI 上升
治療前 6 個月出現的微幅 BMI 或體重增加，屬於正常的合成代謝轉化與生理追趕現象，臨床上無須過度驚慌或停藥。
(3) 複雜共病族群的精準減量策略
面對全腦垂體低下（CPHD）、腫瘤治療後倖存者或慢性腎病等複雜共病的小朋友，採取 0.33 至 0.45 mg/kg/week 的較低劑量起始、隨訪動態上調，是兼顧成長療效與安全的最佳臨床策略。
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